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英國柳葉刀重磅發布：硒與人類健康（綜述）
發表于：2019-02-19 作者：admin 來源：本站 點擊量：4472
Margaret P Rayman
（Faculty of Health and Medical Sciences, University of Surrey, Guildford, UK）
摘要：包含在硒蛋白中的硒元素有著廣泛且多樣的生理功能，包括能影響甲狀腺激素活性的抗氧化和抗炎作用。過去10年間，疾病發生與硒蛋白基因的多態性被聯系到了一起，從而使得人們重視起了硒蛋白與健康的關系。低硒狀態已經被證實與死亡率的風險增加、免疫功能低下，和認知衰退有關。高硒狀態或補硒具有抗病毒的效果（這對繁殖而言是必不可少的），并且減少了自身免疫性甲狀腺疾病的發生風險。前瞻性研究普遍表明，更高水平的硒對前列腺癌、肺癌、結直腸癌和膀胱癌的發生風險減少有益，但是一些臨床試驗的結果卻喜憂參半。這可能意味著只有在攝入營養物不足的時候補硒才有效。已經有充足的硒攝入的人群繼續補硒可能會增加他們患2型糖尿病的風險。需要強調的是，硒保健作用的關鍵因素是不可分割的U形連接狀態：額外硒的攝入也許會對低硒水平的人們有益，而高硒水平的人們補充反而會有不利的影響，因而不應該補硒。
引言
早在十年前就有研究人員認為適當的硒元素水平與健康密切相關。但從那以后，人們對補充硒元素的過分熱衷反而導致了不少副作用，這使得人們首次認識到硒元素的毒性[1]。該綜述對先前關于硒的研究[2]進行最新闡述，同時著重于臨床研究，對目前尚存的爭議尤其是硒在癌癥和2型糖尿病中的作用進行了討論。
硒的作用：硒蛋白
在人體內，發揮作用的硒蛋白有25種，它們的共同特點是其活性中心存在硒代半胱氨酸[3]。硒代半胱氨酸的插入由mRNA中UGA密碼子確定，但仍需其他因素的相互作用[3–4]。在硒元素攝入不足的情況下，某些硒蛋白的合成（如谷胱甘肽過氧化物酶，GPx4）較其他硒蛋白增多[4]。硒蛋白中很多都是對人體十分重要的酶，從編碼硒蛋白基因的單核苷酸多態性（SNP）對疾病和死亡的影響可以看出其對人體健康的重要作用（表1）[21]。
表1 部分已知功能的硒蛋白對健康或健康效應的影響
硒的攝入
相比其他微量營養元素的攝入，硒的攝入量在全球范圍內差異很大，從攝入不足導致的硒缺乏病到攝入過量導致的中毒癥狀（蒜味呼吸、頭發指甲脫落、神經系統和皮膚異常、口腔疾病以及麻痹等[22]）均有發生。在歐洲，通過飲食攝入的硒元素從7 μg/d到4990 μg/d不等，平均40 μg/d；而在美國，女性攝入的硒元素為93 μg/d，男性為134 μg/d[1,23–24]。硒強化食品可以增加硒元素的攝入量，在美國，約有50%的人在食用硒強化食品[24]。體內硒元素水平可以通過血清或血漿硒元素測定來了解，其因地域和攝入量的不同而有所差異[2]。委內瑞拉、加拿大和美國的硒攝入較高，而日本的硒攝入明顯低于歐洲，尤其是東歐。中國同時存在缺硒地區和富硒地區。以前新西蘭的硒攝入很低，但自從增加澳大利亞富硒小麥的進口后，硒元素攝入水平明顯得到改善[1]。目前推薦的平均硒攝入量男性為60 μg/d，女性為53 μg/d[25]。
硒元素攝入量的變化不但與種植作物土壤的含硒量有關，而且取決于影響硒元素利用的因素（框表），如硒元素的形態、土壤酸堿度、有機物含量以及可以與硒形成化合物的離子含量等[22]。
框表：硒的食物來源
先前的綜述已經詳細敘述過硒的食物來源了[1,2,24,26]。圖1給出了常見食物來源的特征性硒含量[27]。作為主食的谷物中的硒含量，從英國平均0.025-0.033mg/kg（干重）的低硒，到美國高硒地區的30mg/kg不等[26]，這是膳食硒攝入量變化的主要原因。雖然巴西堅果是最豐富的硒源，但這是一種不常吃的食物，在任何情況下攝入量變化都很大，所帶來的硒攝入量從0.03mg/kg到512mg/kg（鮮重）不等[26]。
在英國，從總膳食研究可以看出不同事物對總膳食硒攝入的貢獻?？偵攀逞芯渴且豁椷B續的市場調查，調查中，食物代表了英國的平均飲食而被購買、準備、并合并成組進行元素分析（圖2）[28]。雖然在其他國家沒有同樣的數據，但對美國成年人的膳食來源硒的統計結果表明，在美國，面包和谷物對硒的貢獻要稍高于英國（37%比26%）[29]。
食物中的硒形式[26]
· 硒代蛋氨酸：蛋氨酸的硒類似物；發現在植物源（尤其是谷物）、酵母硒和其他硒補充劑中。它能非特異性地摻入機體蛋白質中代替蛋氨酸（如白蛋白中的硒代蛋氨酸能讓硒在血液中被檢測出）；因此包含硒代蛋氨酸的補充劑可能含有更多生物硒。
· 硒代半胱氨酸：半胱氨酸的硒類似物；在動物源食物中被發現（來源于動物的硒蛋白）。
· 麥角硒因(Selenoneine) （2-selenyl-Nα,Nα,Nα- trimethyl-l-histidine）：一種在金槍魚和鯖魚等魚類中新發現的硒化物形式，也是它們的主要硒化合物；其在魷魚，羅非魚和豬中含量較低[30]。具有很強的清除自由基的活性。
· 甲基硒代半胱氨酸和γ-谷氨酰-硒甲基硒代半胱氨酸：發現在富硒大蒜、洋蔥、西蘭花等植物中。它能代謝為甲基硒醇，因而被認為具有抗癌作用。
·亞硒酸鈉和硒酸鹽：硒膳食補充劑的成分；水中偶爾會有硒酸鹽，有些硒酸鹽也被發現在魚類和植物源中（比如卷心菜）。
* 這些不同物種的代謝方式[26]和生物利用率[31]被綜述在其他地方。
圖1：食物源中的不同硒含量
圖2：不同食物組對英國硒攝入的貢獻
硒對健康的作用
死亡率
至少有3項前瞻性研究顯示[32–34]，高硒狀態與低死亡率有關。在美國第三次全國健康與營養調查行動中，對13 887例參與者長達12年（直到2000年）的隨訪后發現，硒元素水平與所有原因和癌癥造成的死亡率成非線性相關[32]。圖3顯示了對以上參與者進一步隨訪到2006年年底的情況。將血漿硒水平提高到約135 μg/L與死亡率降低有關。在一項對法國1389名獨立生活的老年人進行的9年縱向流行病學血管老化（EVA）研究發現：低硒（平均87 μg/L）與總死亡率和癌癥死亡率的升高有關[33]。巴爾的摩女性健康與衰老研究也發現：低硒是老年女性5年死亡率的獨立預測因素[34]。但是，一項對平均年齡為57歲的1103名中國人的15年隨訪研究，結果并未顯示總死亡率與硒元素的基線水平（平均73 μg/L）有相關性[35]。
圖3美國第三次全國健康和營養調查中（隨訪18年直到2006年底），成人參與者的血清硒濃度與全因死亡率調整后的風險比
陰影區域顯示95%順式。參考值（危險比1）設置在血清硒分布的第十個百分位（105·8μg/L）。直方圖表示研究樣本中血清硒濃度的頻率分布。
（第三次全國健康和營養調查的死亡率相關文件可見：http://www.cdc.gov/nchs/
data/datalinkage/nh3_mort_analytic_guidelines.pdf）
盡管如此，以上試驗并不能完全說明問題，因為營養狀態良好的健康人血硒濃度比營養狀態差的或處于疾病中的人高[36]，這或許提示，在急性反應期，炎性介質會升高而硒元素水平會降低[37–38]。由于腎臟功能的逐漸衰退（腎臟合成血漿GPx3）和亞臨床炎癥反應的發生，在死亡前幾年硒元素水平就開始下降了 [8,38]。
免疫功能
盡管體外研究和動物試驗均證實硒對免疫力至關重要[39–41]，但人體研究的證據還相對缺乏。即使對于不缺乏硒元素的人群進行補硒，也能發揮促進免疫的作用，包括促進活化T細胞的增殖，提高細胞毒性的淋巴細胞介導的腫瘤細胞毒性以及自然殺傷細胞的活力[2,39,42–45]。在老年人和接受治療的腫瘤患者中，免疫應答水平通常比較低下。
美國亞利桑那州的一項研究給老年志愿者補充400 μg/d硒元素（以富硒酵母計），結果T細胞計數較安慰劑組提高了27%，主要以CD4+T細胞和細胞毒性自然殺傷細胞的增多為主[42]。一個研究機構給比利時老年居民補充100 μg/d硒元素（以富硒酵母計）連續6個月，結果使其對抗原的反應力達到了正常成人的上限水平[2]。
在頭頸部鱗癌患者手術或放療期間補充200 μg/d硒（亞硒酸鈉）可以顯著提高患者在治療期間細胞免疫的反應力[43]，而接受安慰劑的患者免疫力有所下降。
只有一項人體研究證實補充硒元素對免疫系統具有功能性療效[45]。英國缺硒成年人在補充硒元素后，給予口服減毒的脊髓灰質炎病毒，結果發現其病毒清除的速率明顯高于安慰劑人群[45]。
上文提到的補硒可以促進CD4+T細胞向Th1細胞分化，而非Th2效應細胞，這與先前研究證實的高硒狀態或補硒可以使變應性哮喘患者獲益相一致[2,39]。但是，迄今為止所進行的大型隨機、雙盲、安慰劑對照試驗證實[46]，補充100 μg/d硒元素（富硒酵母）連續24周并不能使197例英國哮喘患者臨床獲益，但其中有75%的患者接受吸入類固醇治療，這有可能抵消潛在的臨床獲益。
一項對259例HIV-1感染后接受藥物治療患者的病例對照研究發現[47]，相比硒濃度較高的患者，血漿硒濃度低于135 μg/L的患者患分枝桿菌病的風險更高（約為前者的3倍），其中3/4為結核。
硒蛋白對活化T細胞的功能至關重要[2]。T細胞尤其對氧化應激敏感，硒蛋白缺乏的T細胞由于無法抑制活性氧產生，因此不能對T細胞受體刺激作出應答[41]。在少數硒代半胱氨酸（Sec）插入序列結合蛋白2（SBP2）雜合缺陷的患者中，其大多數硒蛋白的合成能力都比較低下[48]。這些患者總淋巴細胞計數降低，在接受多克隆刺激后，T細胞的分化能力也顯著下降。以上結果證實，硒蛋白在有效免疫應答體系的建立中發揮著重要作用[48]。
白細胞介素2（IL-2）與其受體的相互作用驅使T細胞的增殖[39]。人體研究發現，補充硒元素與淋巴細胞的增殖有關，而這種作用正是通過增加IL-2高親和受體的表達來實現的[49]。給予富硒食物的小鼠IL-2及其高親和受體的表達均增加，同時T細胞信號以及在體CD4+T細胞的反應能力均有所增強[39]。高硒飲食將Th1和Th2淋巴細胞之間的平衡向Th1方向推動，從而導致干擾素γ和CD40配體的增加[39]，這對基于良好Th1活力的病毒和腫瘤抵抗具有重要作用[39–40,43,45]。
對HIV和其它病毒的作用
硒缺乏（血漿或血清硒濃度≤85 μg/L）與HIV感染者存活時間的減少有關[2]。但與此同時，低硒（不一定缺乏）、低CD4+細胞計數與高病毒載量之間的關系還可歸因于嚴重HIV-1感染者急性反應期血硒濃度的降低[50]。
兩項隨機對照研究顯示，補硒可使HIV感染患者獲益[51–52]。在接受藥物治療的美國HIV陽性成人中，補充硒元素200 μg/d可顯著減少住院率和感染導致的入院比例[51]。美國的另一項對HIV感染成人的研究發現，即使對抗病毒方案和依從性、HIV感染狀態和時間以及丙肝合并感染等進行校正后，較高的血硒濃度仍然預示著病毒載量的降低[52]，但也有人對該試驗的數據分析方法以及CD4+細胞計數與病毒載量之間的關系等提出質疑[53]。還有一項對坦桑尼亞913名未常規使用藥物治療的HIV感染孕婦（體內硒狀態未知）的研究發現，產前和產后每日補充200 μg硒（硒代甲硫氨酸）對HIV-1病毒載量和CD4+細胞的計數無影響，但卻減少了6周齡以上兒童的死亡率[53]。
缺硒與其他病毒感染的發生率、毒力和疾病進展有關[2,45]。Beck等人[54]證實，缺硒小鼠體內保護性GPx1活性低下甚至缺失，其可導致RNA病毒的突變，從而產生毒性更強的病毒株。這個發現可以解釋導致克山病的柯薩奇病毒突變所致的心肌炎[5–6]。
對大腦的作用
硒對大腦非常重要，當體內硒元素消耗時，大腦會以其他組織的硒損失為代價而保持自身硒元素充足，如果進一步消耗則會造成不可逆性的腦損傷[14]。硒蛋白P（SEPP1）在外周硒元素向大腦的轉運中扮演著重要角色，其與脂蛋白受體家族成員apoER2結合介導硒向大腦的轉運[14]。無法合成SEEP1的小鼠會出現強直、運動障礙及自發性癲癇發作[14–15]。也有來自于人體研究的證據提示，硒在癲癇、共濟協調、帕金森病和認知功能減退中具有一定作用。兒童及成人癲癇患者[55–56]以及熱驚厥兒童[57–58]的硒元素水平明顯降低。一項小規模研究發現，補硒可以緩解兒童難治性癲癇[2]。
InCHIANTI是一項包含了1012名65歲以上參與者的隊列研究[59]，結果發現，相對于硒元素水平較高的人，低硒人群的共濟協調能力更差，而且研究人員還發現，帕金森病在低硒人群中有增加的趨勢。
EPP1具有重要的神經保護作用，其可增強神經元的活力以及預防β樣淀粉多肽介導的氧化作用而導致的細胞凋亡[60]。來自人體的研究顯示，阿爾茨海默病和癡呆與體內硒狀態有關。法國的一項EVA隊列研究包含了1166名年齡在60~70歲的參與者[61]，結果發現對于低硒人群，認知功能減退的發生風險在4年后明顯升高，9年以后認知功能的減退與硒水平下降的程度顯著相關[62]。一項對2000名中國農村65歲以上成人的橫斷面調查研究顯示，在80%的人群檢測中，較低的指（趾）甲硒水平與較低的認知評分顯著有關，且與硒水平存在劑量-效應關系[63]。
然而，在認知功能減退的老年人群中，較低的硒水平在部分程度上可預示腎功能不足導致的GPx3合成減少[8]，或者由于炎癥因子作用（在急性反應期）導致的硒蛋白合成減少[37]。腎功能減退同時造成同型半胱氨酸（一種已知的癡呆風險因子）在血液中的殘留[64]。究竟指甲中的硒元素是否會受到類似的影響尚屬未知。
盡管之前有證據[2]表明補硒有益于情緒，但一項對年齡在60~74歲人群的大規模隨機安慰劑對照試驗顯示，以富硒酵母補硒6個月（100 μg/d、200 μg/d或300 μg/d）未見對情緒和生活質量的改善[65]。
生育和繁殖
在男性中，GPx4存在于精子的線粒體鞘中。在精子形成的早期，GPx4作為抗氧化的過氧化物酶起到對精子的保護作用，而在后期，其參與形成中段蛋白的交聯，最終變成線粒體鞘的結構成分，對精子的運動能力至關重要[10]。
在一項日本研究中，10%的不育男性和35%的脂質過氧化導致的少弱精子癥患者均在精子中發現GPx4缺陷[11]。在這些人群中，精子GPx4表達和精子運動活力消失，其精液中精子數量也減少。但低GPx4水平并不一定由缺硒引起，因為日本人硒攝入量較高[1]，而且其在白細胞中的表達水平與正常男性無明顯差異[11]。
印度一項研究也發現，不育男性精子中GPx4含量較正常對照組低（93 vs 188 U/mg精子蛋白），其與精子的壽命（r=0.35）、形態完整性（r=0.44）以及運動能力（r=0.45）有關[12]。
睪丸存在一種特異性受體（apoER2）來結合生育所需要的另一種硒蛋白SEPP1[14]。為保持正常濃度和活性的GPx4和SEPP1，每日硒攝入量應該在75 μg左右[66]。在一項隨機試驗中，每日補充100 μg硒元素可顯著改善低硒不育男性精子的運動能力，并使其中11%的男性獲得生育功能[2]。但過高的硒攝入（約300 μg/d）會減弱精子的運動能力[67]。
研究發現反復流產的女性往往血硒濃度過低[2,68]。在懷孕期間，硒元素通常會減少，部分原因是由于血容量的增多[68]，除此之外，過度的炎癥反應（流產的一個可能特性）也會消耗循環中的硒元素[37–38]。
硒攝入與體內硒狀態均與子癇前期有關[68–69]。研究顯示，發生子癇前期的孕婦血漿和趾甲硒濃度、血漿和胎盤GPx含量以及胎盤硫氧還蛋白還原酶水平均明顯低于正常妊娠婦女[69–71]。
英國的一項研究也發現[69]，在平均妊娠期為34周的孕婦中，其趾甲（標本取于妊娠前）硒元素濃度的中位數明顯低于正常對照組（P<0.001）。趾甲含硒量低的女性在懷孕時發生子癇前期的風險是正常女性的4.4倍[69]。
硒蛋白可通過對抗氧化應激、內質網應激、炎癥反應以及保護內皮、控制類花生酸產生、調節血管張力等途徑減少子癇前期的發生[68]。系統性炎癥反應是子癇前期發生的主要特點之一，硒蛋白（SEPS1）在控制內質網應激和炎癥反應中發揮了重要作用[72]。一項挪威的回顧性研究顯示[72]，發生子癇前期的女性（n=1139）較對照組（n=2269）更有可能攜帶SEPS1 g.-105G>A 等位基因多態性，從而提示SEPS1在子癇前期發病風險中的作用。
荷蘭一項包含1129例妊娠女性的橫斷面研究發現，早產女性妊娠12周時血漿硒元素水平較正常足月妊娠的女性低[73]。子癇前期同時與硒元素[69]和早產有關，但對以上數據按照子癇前期進行校正之后，血清硒濃度處于最后1/4的女性早產的可能性是其他女性的兩倍。但低硒究竟是以上現象的原因還是結果仍有待研究[73]。
甲狀腺功能與自身免疫性甲狀腺疾病
甲狀腺的硒含量高于其他任何組織[13]。硒在甲狀腺中具有多種功能，比如非活性甲狀腺T4向活性T3的轉化需要硒依賴型甲腺原氨酸脫碘酶的參與[13]。一項對體內硒元素處于中低水平的368名甲狀腺功能正常的英國老年人進行的隨機對照試驗，并未顯示出補硒對甲狀腺功能以及游離（或總）T4向T3的轉化率有何影響[74]。
從碘化物到甲狀腺球蛋白T3和T4的合成過程中，需要過氧化氫與甲狀腺過氧化物酶的參與，而以GPx3形式存在的硒元素可以防止此過程中過氧化氫對甲狀腺細胞的損傷[13]。該功能與之前研究得出的“法國女性體內硒元素情況與甲狀腺體積、甲狀腺組織損傷及甲狀腺腫物負相關[75]，而挪威人群低硒與甲狀腺癌的發生率正相關[76]”這一結論相一致。除此之外，還有不少研究顯示，每日補硒80μg或200μg（以亞硒酸鈉或硒代甲硫氨酸計）可以對抗橋本甲狀腺炎——一種最為常見的自身免疫性甲狀腺疾病，以產生補體結合的甲狀腺過氧化物酶自身抗體為主要特點[77–78]。一項系統綜述的結果顯示，補硒可以在3個月時顯著降低甲狀腺過氧化物酶自身抗體[77]。
患有自身免疫性甲狀腺炎的妊娠婦女（甲狀腺過氧化物酶自身抗體陽性）更容易發生產后甲狀腺功能障礙及永久性甲狀腺功能減退。當每日給予200 μg硒代甲硫氨酸時，甲狀腺炎癥反應明顯減輕，而且產后甲狀腺功能障礙和永久性甲狀腺功能減退的發生率也顯著降低[79]。
除此之外，硒也與自身免疫性甲狀腺功能亢進有關，比如Graves病。在一項隨機對照研究中，給予參與者每日2次亞硒酸鈉，每次100 μg，或給予己酮可可堿（600 mg）或安慰劑，連續6個月，結果發現硒元素處理組的生活質量更高，眼部受累更少，Graves眼病進展更慢[80]。
病危
硒元素的攝入與全身炎癥反應綜合征和膿毒血癥有關[81]。有研究發現，存在全身炎癥反應綜合征或感染性休克患者的血漿硒濃度降低了40%，血漿SEPP1含量降低了70%[82–83]。兩項薈萃分析顯示，如果給予以上患者高劑量亞硒酸鈉，其病死率可出現下降趨勢[82]。但治療需要從大劑量開始（1 mg），因為有研究發現連續低劑量治療對病死率無影響[82]。
心血管疾病
硒對心血管系統的潛在益處主要來源于其可防止脂質的氧化修飾，抑制血小板聚集及減少炎癥反應等一系列證據[2,68,84]，以及多態性硒蛋白GPx1、GPx3、Dio2及SEPS1對心臟代謝的影響（表1）。盡管一項對25項觀察性試驗進行的薈萃分析顯示，在低硒人群中，硒元素狀態與冠心病呈負相關[85]，但關于硒元素補充的一項隨機對照試驗并未顯示其對心臟疾病的預防作用和對死亡終點的影響[85–87]。相比之下，一項對3112名美國成人的研究沒有顯示趾甲硒濃度與亞臨床動脈粥樣硬化（頸動脈中層增厚、冠狀動脈硬化評分）之間具有相關性[88]。
有些橫斷面研究發現高硒狀態與血漿膽固醇的升高有關[84]。英國一項對501名低硒老年人群的隨機試驗顯示[84]，在對所有參與者進行為期6個月的補硒干預（100 μg/d和200 μg/d，以富硒酵母計）后，其血漿總膽固醇與非HDL膽固醇均顯著降低，但補充300 μg/d反而使HDL膽固醇升高。隨著硒劑量的升高，總膽固醇與HDL膽固醇的比值隨之降低，提示補硒對減少心血管疾病的風險有益，至少在以上研究人群中可以得出此結論。其他兩項小規模研究并未得出以上結論[89–90]。
研究對象體內硒元素水平的不同或許可以對以上差異做出解釋。除了特定的血硒濃度（該濃度下硒蛋白具有最佳活性）外，過高的血硒濃度對減少心血管死亡率無益，也有研究顯示其為U型相關[32]。比如，在英國PRECISE試驗中，在參與者硒水平的基線濃度僅有一半人的GPx1處于最佳活性，在這種情況下，補硒的潛在獲益就可顯現[84]。相比之下，在美國的一項研究[86–87]中，大多數硒蛋白在研究對象硒元素的基線水平就已經處于最佳活性[66,91–92]，因此單純補充硒元素無效，除非提高硒蛋白水平。一項對636名低硒疑似冠心病人群（平均血漿硒濃度74 μg/L）的隊列研究結果顯示，在為期4.7年的隨訪后，基線紅細胞GPx1活性是后續心血管事件的強烈預測因子[93]。
癌癥
前瞻性研究發現硒可以減少肺癌[94]、膀胱癌[95]、結腸直腸癌[96]、肝癌[97]、食管癌[35]、賁門癌[35]、甲狀腺癌[76]以及前列腺癌的風險[21,96,98–100]。表2總結了補充硒元素對肺癌、膀胱癌和前列腺癌的影響。
表2 硒與癌癥風險前瞻性研究的薈萃分析（按組織分類）
早期的一項大規模病例對照研究顯示，基于食物的硒攝入量與肺癌的發生呈負相關[103]，但兩項后續研究并未發現硒攝入[101]和硒狀態[102]與肺癌的發生風險存在相關性。一項對非洲裔美國人的多種族隊列研究發現，硒元素處于較高水平的人患前列腺癌的風險比硒水平處于最低1/4的人低41%[108]，但除了這項研究以外，尚無其他研究證明硒與前列腺癌風險的相關性[104–107]。然而，EPIC-海德堡隊列研究顯示，對于血清硒濃度處于第3個四分位數（并非第4個，≥95.0 μg/L）的人群，其前列腺癌的發生風險比處于第1個四分位數的人低，這在高級別疾病中表現得更加明顯[107]。
一項綜述[96]對近期關于前列腺癌的3項研究[106–108]進行了總結，發現硒元素與晚期疾病的保護相關，而在局部或低級別疾病中并無此作用，且以上相關性在吸煙人群中表現得更加強烈。
以硒作為單一營養元素進行干預比較少見。一項系統綜述和薈萃分析[109]對來自中國江蘇省啟東市的3項關于補充抗氧化劑對胃腸道腫瘤預防作用的研究進行了總結，啟東人口大約有15%乙肝病毒陽性，盡管結果顯示補充抗氧化劑使肝癌的發生率降低了50%，但該試驗的質量遭到諸多質疑。
營養對腫瘤的預防（NPC）試驗募集了來自美國的1312名之前患有非黑素瘤性皮膚癌病史的志愿者[110]，結果顯示每日補充200 μg硒（以富硒酵母計），平均持續4.5年，對非黑素瘤性皮膚癌的主要預后沒有影響，但經過6.4年的隨訪，補硒明顯減少了癌癥病死率（50%）和癌癥的總發病率（37%），使前列腺癌、結腸直腸癌及肺癌的發病率分別減少了67%、58%和46%。但在后來的分析中，排除血漿硒水平處于基線水平1/3以下（<106 μg/L）的患者后[112]，僅癌癥總發病率的減少（25%）和前列腺癌的減少（52%）具有統計學意義[111]。對于硒濃度處于最高1/3水平（>122-123 μg/L）的患者，其總癌癥和前列腺癌的患病風險有所升高（分別為20%和14%），但差異無統計學意義。除此以外，硒濃度處于最高2/3的人群鱗癌的發生率明顯升高，但硒濃度處于最低1/3的人（血漿硒含量>106 μg/L）該風險并沒有顯著降低[111,113–114]。對于基線硒水平高于122 μg/L的參與者，補硒對預防癌癥不但無益，反而有可能增加罹患癌癥的風險。
一項關于硒和維生素E的研究（SELECT）募集了35 533名美國男性，目的在于探討以上兩種元素對前列腺癌發病風險的影響。對以上參與者經過5.5年的隨訪發現，補硒200 μg/d（硒代甲硫氨酸）不能減少基線硒水平在136 μg/L的人群局部前列腺癌的發病風險[87]。但該研究沒有包括血漿硒水平<106 μg/L的參與者，之前研究顯示對于血硒處于該水平的人補硒可減少前列腺癌的發病風險[111,113]。在SELECT研究中，硒元素基線水平的四分位數間距為122.4～151.8 μg/L，根據NPC研究，對于硒元素在該范圍內的人群補硒沒有使患癌癥的風險明顯增高。事實上，研究人員還報道了補硒的潛在毒副作用，比如脫發和皮炎[87]。在SELECT研究中，補硒的形式是硒代甲硫氨酸而非富硒酵母，后者30%～40%的硒不是硒代甲硫氨酸[25]。
SELECT試驗沒有對以下問題進行解釋：①硒對晚期疾病風險的影響，不同的研究證實硒對晚期疾病的影響更大[96,100,115]，因為在SELECT試驗中僅有1%的病例為非局部疾??；②硒對前列腺癌死亡率的影響，因為僅有1例患者死于前列腺癌[87]；③硒對近期吸煙者的影響，有研究顯示硒對吸煙者的保護作用更強[96]，但在SELECT研究中，吸煙者僅占7.5%；④硒對低硒狀態人群的影響，在該研究中僅小部分參與者屬于低硒人群。在NPC研究中，給予補硒之前，有1/3參與者的SEPP1或GPx濃度不在最佳水平，而在SELECT研究中并不存在此情況，相反，大多數參與者硒蛋白濃度和活性的基線水平都相當高[116]。
以下因素或許可以解釋研究之間的差異：第一，硒對預防前列腺癌的進展可能更為重要，因此其對晚期疾病的影響可能比早期更大[23,96]；第二，硒元素只有在特定濃度范圍內才能發揮其減少癌癥患病風險的作用，既不能太低也不能太高，否則都不能使GPx和SEPP1保持最佳活性，然而SELECT研究中的參與者硒濃度過高，英國營養素與癌癥前瞻性研究（EPIC）中納入的參與者體內硒濃度又過低[21,87,106,117]。與其他營養素類似，不少基于人體的研究發現，營養素的攝入或其狀態與癌癥的預防呈U形相關[1,96,111]；第三，硒元素的攝入或其狀態與遺傳背景之間可能存在重要的相互作用，硒蛋白基因的單核苷酸多態性（SNP）可影響硒蛋白的合成、其在血漿中的濃度和活性以及疾病的發生風險[21]。例如，GPx1基因的SNP可以影響前列腺癌、肺癌、乳腺癌及膀胱癌的發病風險；SEPP1、GPx4和SEPS1的SNP可以影響結腸直腸癌的發病風險；GPx3的SNP與甲狀腺癌的發病風險有關；SEP15的變異與肺癌、直腸癌及前列腺癌的存活期有關；GPx4的SNP可以影響乳腺癌的存活期（表1）。除此之外，以上這些硒蛋白的SNP（及其作用通路相關的SNP）可與體內硒狀態相互作用，因此存在特定基因變異的人或許可從額外的硒元素補充中獲得更多的益處[115,118]。
2型糖尿病
硒與糖代謝之間的相關性目前仍存爭議[119]。有三項病例對照研究顯示[120–122]，高硒狀態可以減少糖尿病的發生，前瞻性EVA研究通過對男性患者9年的隨訪后發現[123]，較高的血漿硒濃度可以改善高糖血癥。
相比之下，美國大型全民營養與健康調查研究則發現，高硒與糖尿病發病風險的升高有關[124–125]。無獨有偶，法國SUVIMAX試驗顯示[126]血漿硒元素水平與空腹血糖正相關。
兩項將2型糖尿病作為次要結局的隨機對照試驗得出的結論也不一致。SELECT研究經過5.5年的隨訪發現，給予35 533名參與者每日補硒200 μg，對2型糖尿病的發病風險無影響[87]。但一項對1312名美國東南部參與者進行的事后分析顯示，經過7.7年的隨訪，每日補硒200 μg（以富硒酵母計）會使患2型糖尿病的風險升高[127]。暴露-反應關系梯度顯示，對于體內硒濃度處于基線水平前1/3（>121.6 μg/L）的參與者，補硒更容易使其2型糖尿病的發病風險升高[127]。
那么如何解釋不同試驗得出的不同結論？在上述病例對照研究中，2型糖尿病患者體內硒元素較低，這可能是疾病及其相關的炎癥反應造成的影響。比如，全身炎癥反應產生的細胞因子可抑制SEPP1的表達，同時消耗體內硒元素[37–38,83]。但這種關系并不能完全解釋EVA研究中硒對高血糖癥的改善[123]。氧化應激可以誘發胰島素抵抗，抗氧化治療對胰島素抵抗的改善也間接證明了以上觀點[128]。EVA研究包含了體內硒濃度處于維持抗氧化劑GPx最佳活性所需硒濃度之上和之下的患者，結果顯示，硒濃度處于上1/3的參與者氧化應激損傷較下1/3者?。ㄖ形谎獫{硒濃度為104 μg/L vs 71 μg/L）[123]，因此前者不易發生胰島素抵抗。但為何沒有在女性患者中發現相似的作用還有待研究。
對于高硒攝入可能增加2型糖尿病的風險則歸因于高硒對胰島素信號通路的影響。胰島素與其受體的結合激發了一系列級聯反應，其中伴隨過氧化氫這一第二信使的參與[119]。高活性GPx1可以清除過氧化氫，從而干預胰島素信號通路。例如，過表達GPx1的轉基因小鼠會發生胰島素抵抗、高血糖癥、高胰島素血癥以及肥胖[129]。在妊娠婦女中也觀察到了紅細胞GPx1活性與輕度胰島素抵抗之間較強的相關性[130]。相比之下，敲除GPx1基因可以改善小鼠體內胰島素誘導的糖攝取，同時改善胰島素抵抗[119]。然而，GPx1并不是唯一與以上作用相關的硒蛋白，因為在遠低于增加2型糖尿病風險的硒濃度下，GPx就已經達到最大活性，而且已有證據表明Dio2的多態性可以影響胰島素抵抗和2型糖尿病的發生風險表1）。事實上，硒蛋白合成能力低下的人群（主要為SBP2雜合缺陷）對胰島素的敏感性更強[48]。
另一個與糖尿病風險有關的硒蛋白是SEPP1，其達到最大血漿濃度比GPx1需要更多的硒攝入[66]。SEPP1發揮負性胰島素調節作用：其可在體外抑制胰島素誘導的活性氧產生，而且可通過鈍化AMP活化的蛋白酶（一種存在于胰島B細胞中的胰島素合成和分泌的正性調節劑）來影響胰島素抵抗[17]。日本一項臨床試驗顯示，SEPP1濃度與糖化血紅蛋白A1c和空腹血糖有關，而且在2型糖尿病人群中其濃度升高[17]。在韓國2型糖尿病患者及處于糖尿病前期的人群中，其體內SEPP1濃度明顯高于糖耐量正常的人群，而且下降速度緩慢[18]。除此之外，SEPP1在肥胖和超重的人群中更高[18]，提示碳水化合物代謝失調可以通過激活PGC1α而使SEPP1表達上調，其中PGC1α是一種轉錄因子的共激活因子，在肝臟糖異生和SEPP1的生物合成中具有重要作用[119]。
但為何在NPC研究中補硒使2型糖尿病的發病風險升高，而在SELECT試驗中卻無此作用？其實小規模的NPC研究相比大規模的SELECT研究具有更多發現糖尿病的機會。SELECT參與者硒元素的基線水平較NPC研究的參與者高（平均血清硒136 μg/L vs 平均血漿硒114 μg/L[87,127]），該濃度的硒元素已經使得硒蛋白的表達和活性在額外補充硒元素之前就已經達到風險閾值。SELECT試驗中每1000（人·年）安慰劑組的例數比NPC試驗高（14.1 vs 8.4）。
在動物模型中，GPx1及其他應激相關硒蛋白（通過食物中硒元素的攝入量調節）的低表達和高表達均與胰島素抵抗和高糖血癥有關[131]。2型糖尿病與硒蛋白之間的U型相關可以在一定程度上解釋矛盾的試驗結果。
硒對健康的影響
不同地區人群體內硒元素水平具有較大差異，其與硒攝入量一致[1–2]。圖4顯示了英國[132]和美國[133]人群血漿硒元素分布的不同。圖中的黑色點狀垂直線（位于122 μg/L）代表NPC試驗[110–111,114,127]中是否影響癌癥、非黑素瘤性皮膚癌、2型糖尿病等疾病風險的血漿硒元素基線濃度分界線。該圖顯示：血漿或血清硒濃度≥122 μg/L的人群（在美國該人群所占比例相當大）無需補硒。
圖4 英國2001年NDNS人群(代表歐洲)和美國2003-2004年間NHANES人群[133]（代表北美）中的40-64歲成年人血清和血漿硒的分布[132]。
柱狀圖的高度代表具有相應的血清或血漿硒含量的人群的加權百分比。122μg/L的黑色垂直虛線表示血漿硒的基線濃度。這些血漿硒描述了在癌癥營養預防臨床試驗中，每天補充200微克的硒后，非黑素瘤皮膚癌和2型糖尿病從低到高的風險變化[110,111,114,127]。
藍色虛線顯示了在第三NHANS人群中，與最低死亡率相關的血漿硒濃度分布[32]。直方圖由Guallar和Yiyi Zhang構建。NDNS即全國飲食與營養調查（National Diet and Nutrition Survey)。NHANES即為全國健康和營養調查（National Health and Nutrition Examination Survey.）
反之同樣成立，對于血漿或血清硒濃度＜122 μg/L的人群，補硒不僅沒有額外風險，而且對健康有益，將硒濃度提高至130～150 μg/L都是可以接受的，因為此濃度與最低死亡率相關（圖3）[32]。
結論及對未來研究的建議
硒對人體健康的影響具有多樣性和復雜性[1]，因此未來的研究應著眼于如何優化益處同時減少風險。對于低硒或相對低硒人群的試驗研究還有待進一步開展。既然硒蛋白的多態性對體內硒狀態、疾病及其預后都有影響（表1），那么以后的研究就應該選取不同基因型的參與者為研究對象，進行更細致的研究。今后的研究應該首先側重于揭示硒與2型糖尿病高發之間的潛在關系。
對于低硒人群，額外補充硒元素（如強化食品）將有較大益處，但高硒人群則無需額外補充。這一U型關系與Paracelsus早在1567年得出的規律一致。
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